【綜述】如何克服血腦屏障？

眾所周知，在大多數腦癌中，血腦屏障（BBB）的存在是藥物輸送的重要障礙^[1]。BBB是內皮細胞，星形膠質細胞，周細胞，基底層和細胞外基質（ECM）之間的復雜相互作用。這些成分與平滑肌細胞和神經元一起形成神經血管單位（NVU），進而調節腦血流量和BBB功能。這種嚴格調節的屏障的結果是毒素和藥物（包括化學療法）不易穿過血腦屏障，給藥物向大腦的輸送帶來了麻煩。

總結發現，當前用于克服血腦屏障的藥物遞送方法主要有以下5種：

圖1?當前用于治療原發性腦腫瘤的藥物遞送方法的概述^[2]

第1組：鼻內藥物輸送

藥物以噴霧顆粒形式進行配制，這些噴霧顆粒通過神經上皮通過鼻腔進入大腦。在這里，藥物可以不受血腦屏障（BBB）干擾地進入。藥物通過從鼻腔神經上皮細胞到CNS的細胞旁，跨細胞和神經元運輸而傳遞到大腦。

然而，并不是所有的藥物都適合鼻內給藥，因為特定的物理化學性質和配方決定了藥物在大腦中的生物利用度。一般來說，低分子量的親脂性藥物（例如脂質體、環糊精等）經鼻給藥后比帶電荷的親水藥物表現出更好的生物利用度^[3]。另外，藥物通過鼻腔輸送的優點是藥物不會被首過代謝所代謝。但是，缺點是可通過鼻內進行給藥的體積很小。

第2組：納米顆粒

納米顆粒包裹藥物以延長血漿半衰期，并通過增強的通透性和保留（EPR）效應，內吞作用和受體介導的胞吞作用進入腦實質。納米顆粒滲出后，包封的藥物可以緩慢釋放到組織中。由于納米粒子無法在大多數器官中穿過正常的脈管系統，因此降低了外周和全身毒性。?

納米顆粒能夠穿過泄漏的血腦屏障，這可能是腦腫瘤藥物遞送的一種潛在方法。但實際上在臨床試驗中，納米粒子無法在腫瘤中達到治療濃度^[4]。但是，表現出有益特性的納米粒子，例如在長時間內持續釋放藥物，可能會與其他藥物遞送方法聯合用于治療腦腫瘤^[5,6]。例如通過模擬選擇素或細胞粘附分子對BBB內皮細胞和白細胞的相互作用，仿生納米粒子可以實現跨BBB靶向藥物的傳遞^[7]。

^{圖2?跨腦屏障運輸的免疫細胞的示意圖[7]}

第3組：微泡介導的聚焦超聲

靜脈內使用微泡，應用聚焦超聲后，微泡開始振蕩。振蕩會破壞血腦屏障，暫時打開血腦屏障，使藥物進入腦實質。微泡介導的聚焦超聲（FUS）或聲穿孔術是目前已知的將藥物靶向性遞送到腦腫瘤的一種最小/非侵入性方法^[11]。

^{圖3?聲空化和血腦屏障破壞[11]}

在超聲開始時靜脈內注射微泡（白色）。當血管內微泡進入超聲場時，它們以超聲頻率膨脹和收縮。這導致與內皮細胞的相互作用以及最終的血腦屏障破壞。

第4組：對流增強傳送（CED）

^{圖4?彌漫性橋腦神經膠質瘤患者的白細胞介素13假單胞菌外毒素與替代成像示蹤劑（Gd-DTPA）共注入的磁共振成像[10]}

第5組：動脈內藥物輸送

在腫瘤附近進行血管導管化和直接注射藥物，有時與高滲藥物組合使用，打開BBB。動脈內給藥是將藥物直接注入腫瘤附近的動脈中，插入目標區域后，藥物會釋放到血管中。除藥物外，還可以使用高滲藥物（例如甘露醇）來局部打開血腦屏障。該技術已成功治療視網膜母細胞瘤和肝癌^[12]。

圖5 動脈內藥物輸送法在臨床中的實踐（神經膠質瘤）

目前已經開發的幾種藥物遞送方法，例如納米顆粒遞送，對流增強遞送，聚焦超聲，鼻內遞送和動脈內遞送以克服原發性腦腫瘤中的血腦屏障。結合諸如聚焦超聲和納米粒子等策略的藥物遞送可能是更成功的方法。但是，需要更多的研究來優化和開發新的藥物遞送技術，以改善原發性腦腫瘤患者的生存率。?